Bagaimana Dua Sistem Kekebalan Berbahan Kimia Dapat Memicu Badai Sitokin Mematikan COVID-19
Sebuah penelitian pada tikus mengisyaratkan obat yang dapat membantu dalam mengobati infeksi virus corona yang parah
Pahami dulu – Bagaimana dua sistem kekebalan berbahan kimia dapat memicu badai sitokin mematikan COVID-19. Sebuah penelitian pada tikus mengisyaratkan obat yang dapat membantu dalam mengobati infeksi virus corona yang parah
Persisnya bagaimana virus corona membunuh masih menjadi misteri. Tetapi sebagian dari masalahnya mungkin kemitraan antara hanya dua bahan kimia sistem kekebalan yang memicu kerusakan organ yang mematikan.
Pada tikus, kombinasi bahan kimia kekebalan yang disebut TNF alfa dan interferon gamma perjalanan rantai domino reaksi biokimia yang pada akhirnya menyebabkan tiga jenis kematian sel, para peneliti melaporkan 29 Oktober di bioRxiv.org. Gelombang kematian sel itu selanjutnya memberi makan peningkatan bahan kimia kekebalan, yang dikenal sebagai badai sitokin, yang menyebabkan lebih banyak kematian sel dan menyebabkan kerusakan dan kegagalan jaringan dan organ.
Jika proses yang sama terjadi pada orang dengan COVID-19 parah, penelitian menunjukkan beberapa obat yang ada yang mungkin membantu menenangkan badai sitokin dan mencegah penyakit parah atau membantu pemulihan. Hasil awal, bagaimanapun, belum ditinjau oleh ilmuwan lain.
Studi demi studi menemukan bahwa orang dengan COVID-19 parah memiliki peningkatan tingkat bahan kimia yang merangsang peradangan yang disebut sitokin dalam darah mereka dibandingkan dengan orang sehat, kata ahli imunologi Thirumala-Devi Kanneganti dari Rumah Sakit Penelitian Anak St. Jude di Memphis, Tenn. mekanisme dimana sitokin dapat menyebabkan kegagalan organ dan kematian tidak diketahui.
Kanneganti dan rekannya memilih delapan dari sitokin yang paling sering meningkat pada pasien COVID-19 yang sakit parah untuk melihat bagaimana sitokin memengaruhi sel yang tumbuh di piring laboratorium. Sendiri, tidak ada sitokin yang menyebabkan kerusakan pada sel makrofag yang melawan infeksi. Tetapi ketika para peneliti merawat makrofag dengan campuran delapan sitokin, “kami melihat kematian sel yang dramatis, luar biasa, melalui atap,” kata Kanneganti. Tim kemudian mencoba berbagai kombinasi sitokin dan menemukan bahwa hanya pasangan interferon alfa TNF dan gamma yang mematikan bagi makrofag.
Itu mengejutkan, kata Mohamed Lamkanfi, seorang ahli imunologi di Universitas Ghent di Belgia yang tidak terlibat dalam penelitian ini. Sitokin tersebut telah dipelajari selama beberapa dekade dan sebelumnya tidak terlibat dalam membunuh sel.
Duo mematikan ini tidak hanya membunuh sel. “Saat kami menyuntikkan kombinasi TNF dan interferon gamma, mencit mati seperti lalat. Dalam 10 jam mereka mati begitu saja, ”kata Kanneganti. Dan tikus-tikus itu memiliki gejala yang mirip dengan yang terlihat pada orang dengan COVID-19 parah, seperti jumlah sel T yang melawan infeksi yang rendah dan tanda-tanda kerusakan hati dan jaringan.
Selanjutnya, Kanneganti dan rekan-rekannya menguraikan bagaimana kedua sitokin tersebut membunuh sel dan tikus. Dalam serangkaian percobaan, para peneliti menemukan bahwa kombo tersebut memicu tiga jenis kematian sel: apoptosis, pyroptosis dan necroptosis.
Apoptosis adalah jenis kematian sel terprogram yang tenang yang sering terjadi, bahkan pada orang sehat. Itu diperlukan untuk perkembangan dan kesehatan yang tepat, termasuk menghindari kanker. Sel yang terinfeksi virus sering kali memicu mekanisme penghancuran diri ini. Kematian dan pengangkatannya dari tubuh dapat membantu melindungi sel lain agar tidak terinfeksi.
Pyroptosis dan nekroptosis lebih berantakan, menyebabkan sel-sel mengeluarkan isi perutnya dan melepaskan sitokin dan kotoran yang dapat memicu lebih banyak peradangan. Para peneliti tahu bahwa kematian yang lebih parah ini terlibat dalam beberapa kondisi peradangan, tetapi apoptosis sebelumnya tidak diketahui mengganggu sistem kekebalan, kata Kanneganti.
Mengaktifkan ketiga jenis kematian sel secara bersamaan – proses yang menghasilkan peradangan yang disebut Kanneganti sebagai PANoptosis – mengarah pada badai sitokin yang terus meningkat, “seperti badai,” katanya.
Para peneliti mengira bahwa ketiga jenis kematian sel tersebut dipicu oleh saklar biokimia yang berbeda. Tetapi kelompok Kanneganti menemukan bahwa ketiga jenis kematian dapat terjadi akibat reaksi berantai tunggal, atau jalur. Di ujung jalur jalur biokimia terdapat protein yang dikenal sebagai STAT1 dan JAK. Tindakan kimiawi yang tidak tepat oleh keduanya telah terlibat dalam beberapa jenis kanker, dan penghambat protein ini sedang diuji dalam terapi kanker.
Satu penghambat JAK, obat yang disebut baricitinib, sudah diuji untuk melawan virus corona. Bukti awal memberi kesan bahwa ketika diberikan kepada pasien yang dirawat di rumah sakit bersama dengan obat antiviral remdesivir, baricitinib dapat mempersingkat masa tinggal di rumah sakit bahkan lebih dari yang ditunjukkan oleh remdesivir saja.
Para peneliti juga menemukan bahwa memblokir TNF alpha dan gamma interferon melindungi tikus yang terinfeksi SARS-CoV-2 – virus yang menyebabkan COVID-19 – agar tidak mati. Tikus dengan kondisi peradangan lain juga terlindungi dari kematian ketika kedua sitokin diblokir, dan pada tingkat yang lebih rendah ketika hanya satu yang diblokir. Penemuan tersebut menunjukkan bahwa kedua sitokin harus diblokir agar memiliki efek, kata Lamkanfi.
Obat dan antibodi yang memblokir kekebalan dua bahan kimia. Ada dan digunakan untuk mengobati beberapa penyakit autoimun. Misalnya, penghambat alfa TNF digunakan untuk mengobati penyakit Crohn, kolitis ulserativa, serta rheumatoid dan artritis psoriatis.
Data Kanneganti meyakinkan bahwa dua sitokin mungkin terlibat dalam apa yang salah pada pasien COVID-19 yang sakit parah, kata Craig Coopersmith, peneliti sepsis dan direktur Emory Critical Care Center di Atlanta. “Ini secara mekanis menarik dan memberikan beberapa potensi target [obat] yang perlu ditelusuri,” katanya.
Tetapi dia skeptis bahwa pemblokiran kedua sitokin akan sama efektifnya pada manusia seperti pada tikus. “Saya telah menyembuhkan sepsis tikus 15 kali, dan saya tahu kolega saya telah menyembuhkan COVID tikus,” katanya. Tapi “sering kali ketika Anda melakukan uji coba pada orang, hasilnya negatif.”
Dan hanya karena suatu obat dapat bekerja secara masuk akal bukan berarti itu akan berhasil, tentu saja. Misalnya, obat antibodi yang disebut tocilizumab, yang memblokir sitokin lain yang disebut IL-6, tidak menunjukkan manfaat untuk mengobati COVID-19 dalam uji klinis baru-baru ini (SN: 23/10/20).
Pada manusia, tiga serangkai kematian sel yang dipicu oleh TNF alpha dan interferon gamma bukanlah satu-satunya hal yang membunuh pasien COVID-19, Coopersmith menekankan. Masalah pembekuan darah dan kardiovaskular serta kerusakan paru-paru akibat ventilasi mekanis juga merupakan masalah besar. Namun demikian, “studi fenomenal mekanis” baru memberi para peneliti tempat yang baik untuk mulai mencari tahu apa yang salah pada orang dengan COVID-19 parah, katanya, dan belajar bagaimana memperbaikinya.
Penulis : Tina Hesman Saey
Sumber : Sciencenews.org
